Adrenerjik Reseptör Nedir? Alt Tipleri, Blokerleri, İşlevler

Adrenerjik reseptörleri α ve β olarak ayrılır. Bunlar 2 ana grup. Bir de bunların alt tipleri var. (bilinen 15-20 çeşit alt tipi var)Bizim için önemli olanlar : α1, α2, β1, β2, β3

Bütün β adrenerjik reseptörler Gs kenetli reseptörler.Yani aktive oldukları zaman hücre içinde cAMP artışına neden olan reseptörler.

α1 adrenerjik reseptörler reseptörler Gq kenetli reseptörlerdir.(M1 ve M3 de Gq kenetliydi)IP3 ,DAG ve Ca+2 artışını sağlar.

α2 alt tipi ise Gi kenetlidir ve M2 , M4 gibi cAMP azalışına sebep olur.

Reseptörlerdeki bu fonksiyonel farklar nasıl oluşuyor?

Yapısal farklılıklara (reseptörün aminoasit/protein dizisi) bağlı olarak oluşuyor.

Kabaca baktığımız zaman bütün G proteinine kenetli reseptörler ortak özelliklere de sahip.

• G proteiniyle etkileşme becerileri var.
• Ligand bağlama bölgeleri var.
• Genel olarak yapılarının hepsi α helikal yapı gösteriyor.
• Aa dizilimlerine baktığımız zaman da bunlar arasında en az %30 benzerlik saptıyoruz.

Az veya çok aa farklılığı da oluyor 1000 çeşit reseptör arasında ve zaten bu da çeşitliliği sağlayan şey. α ve β adrenerjik reseptörler a.a. benzerliği bakımından birbirlerine daha uzaklar (alt tiplerine göre) %60-70 benzerlik saptıyoruz. α1 ve α2 ler birbirlerine daha çok benziyorlar.Daha çok a.a. homolojisi var. Yapısal ve fonksiyonel farklılığı sağlayan şey bu aminoasit farklılığı. 250 çeşit G proteinine kenetli reseptör var. Fakat bunların aktive edebildiği 10 protein var.

Madem aynı ürünler oluşuyor hangi reseptör ile uyarıldığı hücre için fark eder mi?Bir hücrede Ca ‘un hangi reseptör aracılığı ile arttığı çok da önemli değil. Yani Ca arttığı zaman bir hücrede (düz kasta mesela)o hücre kasılır. Dolayısıyla bir düz kasta α1 adrenerjik reseptörler de M1 muskarinik reseptörler de aynı şekilde kasılmaya neden oluyorlar.

Reseptörün kimliği bu açıdan önemli değil ama reseptörün oluşturacağı başka potansiyel etkiler nedeniyle Ca’ un kim tarafından artırıldığı hücre açısından önemli olabiliyor. Yani hücrenin uzun dönemde proliferasyonu, diferansiyasyonu açısından o Ca’ un kimin tarafından artırıldığı önemli olabiliyor. Çünkü biz bu reseptörlerin seçici agonistlerini veya antagonistlerini kullanarak çok seçici etkiler oluşturmaya çalışacağız tedavide.

İlaçların, hangi reseptörü hedef alıp hangi yanıtı oluşturduğunu anlayabilmek için, bu yanıtlara hangi reseptörlerin aracılık etttiğini biliyor olmamız lazım. Bir yanıta bir reseptörün aracılık etmesi için o reseptörün o dokuda bulunması lazım.

Gözden başlayalım.İriste iki kas var.Radial kas ve sirküler kas. Radial kasta sempatik uyarıyla salınan NE α1 adrenerjik reseptörleri uyararak kasılmaya neden oluyor. Midriyazis(Düz kasta Ca artışı her zaman kasılma ile sonuçlanır). Parasempatik uyarıyla bu kasta herhangi bir etki ortaya çıkmıyor.Çünkü bu kasın parasempatik innervasyonu yok. Kasın tonusunu sempatik lifler ayarlıyor.

Sirküler kas irisin etrafını sarıyor ve kasıldığı zaman miyozise neden oluyor. Kasın tonusunu parasempatik lifler ayarlıyor. M3 reseptörleri aracılığı ile kasılma ve sonuçta miyozis.

Silier kas akomodasyondan sorumlu kas.Bir miktar sempatik etkiyle gevşeme oluşabiliyor.Ve bundan β2 reseptörler sorumlu ama esas kontrol eden sistem parasempatik sistem. Silier kasta kasılmaya neden oluyor ve yakına akomodasyonu sağlıyor.

Lakrimal bezlerde;

esas etki parasempatik sistem üzerinden sekresyon artışı şeklinde oluyor. Bir miktar sempatik uyarıyla da sekresyon artışı olabiliyor.

Kalpte;

SA düğüm, atriyal kalp kası, AV düğüm, his purkinje sistemi ve ventrikül kası hepsi hem sempatik hem de parasempatik sistem tarafından innervasyona uğrayan yapılar. Sempatik – parasempatik sistemin birbirlerine zıt çalışması burada çok net ortaya çıkıyor. Aslında vücuttaki organların çoğu otonomik sinir sisteminin her iki bölümü tarafından da innerve edilirler. Örneğin, kalbin kasılmasını hızlandıran sempatik innervasyonun yanında yavaşlatan vagal parasempatik innervasyonu da vardır. Bu çift innervasyonla beraber genellikle bir sistemin etkisi daha baskındır. Örneğin kalp hızının düzenlenmesinde vagus sinirinin etkisi daha baskındır.

Sempatik etkiyle SA düğümden çıkan elektrik uyarılarının frekansı artıyor. Yani pozitif kronotropik etki. Bu hızlanmaya aracılık eden reseptörler esas olarak β1 adrenerjik reseptörler ve bir miktar da β2 adrenerjik reseptörlerdir. (Patolojik durumlarda Beta 2 adrenerjik reseptörler önem kazanıyor. Kalp yetmezliğinde yoğunluğu artıyor. Beta 1 ve beta 2 nin etkileri aynıdır cAMP yi artırıyorlar. Fakat önceden bahsettiğimiz yan sinyalleri farklı olduğu için bizim için sorun teşkil edebiliyor). Dolayısıyla bu hızlanmaya cAMP aracılık ediyor. β1 vücudun başka bir yerinde neredeyse hiç yok. Bir tek böbrekten renin salgılamada bir fonksiyonları var. Kalbin reseptörü diyebiliriz.

Buna karşılık kalpte parasempatik uyarıya M2 tip reseptörler aracılık ediyor. Parasempatik uyarının ventrikül kasında belirgin bir etkisi yokken atriumda kontraktiliteyi azaltabiliyor.Dolayısıyla parasempatik uyarıyla atriumda ve ventrikülde farklı şiddette cevaplar ortaya çıkabiliyor. M2 reseptörleri Gi’ye kenetli, cAMP’yi azaltan reseptörlerdir. Parasempatik uyarıyla uyarıların frekansında azalma oluyor.

Kan damarlarındaki direnç değişikliklerini göz ardı edersek sempatik sistem aktivasyonuyla kan basıncı artar, parasempatik sistem aktivasyonuyla da azalır.Kan basıncını belirleyen ikinci faktör damar çapı ve rezistansıdır.

Kan damarlarının parasempatik innervasyonu yoktur.

Damar tonusunu esas belirleyen sempatik sistemdir.Damar düz kasında ve endotelde muskarinik reseptörler olduğunu deneysel olarak kanıtlayabiliyoruz.ACh etkilerini taklit eden muskarinik reseptör agonistlerini sistemik olarak verdiğiniz zaman damarlarda bir etki oluşturabiliyoruz.Kasılma veya gevşeme şeklinde. Veya deneysel olarak damar düz kasını çıkarıp baktığımızda kasılıp gevşediğini görebiliyoruz.Bu kasılıp gevşeme endotelin varlığına ya da yokluğuna bağlı. Şöyle ki bütünlüğünü koruyan bir damarda asetilkolinin esas etkisi gevşemedir. Bunun nedeni ise endotelden salgılanan EDRF’dir. (Endothelial derived relaxing factor) EDRF dediğimiz şey Nitrik Oksit (NO) ‘dir. Eğer bu damardan endotel tabakasını kazıyarak çıkarırsak bu kez asetilkolin verdiğimizde, asetilkolin damar düz kası üzerindeki muskarinik reseptörleri uyararak damarın vazokonstriksiyonunu sağlar.

Sempatik uyarıyla farklı damarlarda farklı etkiler ortaya çıkabiliyor. Örneğin cilt ve mukoza damarlarında vazokonstriksiyon meydana gelirken iskelet kası damarlarında vazodilatasyon meydana geliyor.

Sempatik uyarıyla kaç ya da savaş cevabı için kas gücü gerekir. İskelet kaslarının güçlü kasılması için de enerji ve O2 gerekir.Dolayısıyla iskelet kasına kan akışının bir miktar artması gerekir. Bunun için iskelet kasını besleyen damarlarda vazodilatasyon olması ve adrenalinin kalpteki beta reseptörlerini uyararak kalbin perifere pompaladığı kan miktarını artırması lazım. Bu artan kanın kan sabit olduğuna göre bir yerden çekilmesi lazım. Bu da karın içinde, cilt ve mukozalarındaki damarların vazokonstriksiyonuyla sağlanıyor. Yani kaç ya da savaş davranışında lazım olan bütün şeyleri adrenalin tek başına yapıyor. Ama farklı yerlerde farklı etkiler gösteriyor.

Cilt ve mukoza damarlarına baktığımızda alfa1 ve alfa2 reseptörleri bulunuyor.Her ikisi de sempatik uyarı sonucu vazokontraksiyonu sağlıyor.

Splanknik damarlarda da aynı şekilde alfa 1 adrenerjik reseptörler bulunuyor.Sempatik uyarıyla vazokonstriksiyon gerçekleşiyor.

İskelet kasını besleyen damarların düz kasının membranında beta 2 adrenerjik reseptörleri yoğun olarak bulunuyor. (alfa 1 biraz var) Sempatik etki sonucunda beta 2 reseptörleri baskın olduğu için vazodilatasyon gerçekleşir. Koroner damarlarda da sempatik etki sonucunda vazodilatasyon olur.

Pulmoner damarlarda esas etki vazokonstriksiyondur. Diğer damar tiplerinde her iki etki de ortaya çıkabiliyor duruma bağlı olarak.

Akciğerde;

bronş ve trakea düz kaslarında kalpten farklı olarak sadece beta 2 adrenerjik reseptörler var.Beta 2 reseptörlerinin uyarılmasıyla da bronş ve trakea düz kası gevşiyor -bronkodilatasyon(Gs adenilat siklazla etkileşir,adenilat siklaz ATP den cAMP oluşturur,hücre içi cAMP artar, cAMP düz kas hücrelerini gevşetir.) Sempatik uyarıyla akciğerde sekresyonda bir miktar azalma ortaya çıkıyor. Akciğer parasempatik olarak uyarıldığında bronş ve trakea düz kası kasılıyor (bronkokonstriksiyon) ve bronşial bezlerde bir miktar sekresyon artıyor.

Gastrointestinal sistemde;

esas kontrol parasempatik liflerle sağlanır. Ama bağırsak peristaltik hareketlerini parasempatik etki sağlamıyor. Bunu sağlayan bağırsağın kendi enterik sinir sistemidir.Parasempatik sistem sadece düzenler. Etki olarak motilitiye ve tonusu artırır, sfinkterleri gevşetir ve sekresyonu artırır. Sonuç etki bağırsak içeriğinin daha hızlı işlenip iletilmesidir. Midede de benzer şekilde motilite artar sfinkterde gevşeme olur, sekresyon artar ve içeriğin bağırsağa geçişi sağlanır.

Sempatik uyarımda ise bu etkilerin tam tersi gözleniyor. Mide motilitesi azalır, sfinkterler kasılıyor, sekresyon azalıyor.Bağırsaklarda ise benzer şekilde iletim yavaşlıyor.

Ürogenital sistemde;

parasempatik uyarı detrusor kası kasıp sfinkteri gevşeterek miksiyonu kolaylaştırır. Sempatik uyarı da bunun tam tersini yapıyor.

Böbrekten renin salgılanmasını sempatik sistem beta 1 reseptör aracılığıyla artırıyor. alfa 1 reseptörü aracılığıyla da bir miktar azaltabiliyor. Ama parasempatik innervasyon söz konusu değil.

Ejekulasyonu sempatik uyarı kontrol ediyor, ereksiyonu ise parasempatik uyarı kontrol ediyor. Bronş düz kasında sadece beta 2 reseptörleri bulunur. Kalbin reseptörü beta 1 dir.

Yağ hücrelerinde sadece beta 3 adrenerjik reseptörler vardır.Beta 3 neredeyse başka hiçbir yerde yoktur.